Передовые молекулярные методы позволяют по-новому взглянуть на психические заболевания.
По данным Всемирной организации здравоохранения, поведенческие или психические паттерны, приводящие к расстройствам или нарушению функций личности, бросают вызов сотням миллионов людей во всем мире. Эти паттерны могут проявляться в виде психических расстройств, таких как тяжелое депрессивное расстройство, шизофрения или расстройство аутистического спектра (и это лишь некоторые из них), и их причины являются результатом сложного взаимодействия между биологией и факторами окружающей среды, которые отличаются от человека к человеку.
Сегодня исследователи применяют передовые методы молекулярной биологии непосредственно к ткани человеческого мозга, чтобы исследовать биологию, лежащую в основе психических заболеваний. Альтернативой является применение этих методов к моделируемым системам или модельным организмам. Мыши, например, могут проявлять некоторые виды депрессивного поведения, такие как ангедония и нарушения сна. Или ученые могут модифицировать гены мыши, чтобы воспроизвести симптомы шизофрении или расстройства аутистического спектра.
Использование модельных организмов имеет свои преимущества. По этическим соображениям часто невозможно изучить биологические механизмы у людей. В этих случаях единственным выбором являются модельные организмы. Но есть и недостатки: вы упускаете сложность человеческой болезни, изучая ее аспекты изолированно, и вы можете моделировать только то, что знаете. «Важно как можно больше рассмотреть эти изменения в людях», — говорит доктор Корина Надь, доцент кафедры психиатрии Университета Макгилла. «Когда вы говорите о психических расстройствах (…), как и многие модели животных и модели in vitro, которые вы создаете, это никогда не будет по-настоящему отражать то, что происходит у людей».
Надь использует секвенирование РНК одного ядра для измерения мРНК в ядрах клеток, изолированных из мозга людей, умерших во время активного приступа глубокой депрессии. В клетке активные гены генерируют мРНК. Затем мРНК приводит к белку. И белки определяют идентичность клетки, как она функционирует и как взаимодействует с другими клетками. Изучая мРНК из десятков тысяч ядер в мозге людей с серьезным депрессивным расстройством и сравнивая ее с людьми без болезни, вы можете узнать, как по-разному функционируют и взаимодействуют клетки мозга.
Надь и ее коллеги опубликовали свои результаты с использованием секвенирования РНК одного ядра в 2020 году в журнале Nature Neuroscience. У мужчин с серьезным депрессивным расстройством они обнаружили большинство различий в мРНК в двух типах клеток головного мозга: клетках-предшественниках олигодендроцитов и возбуждающих нейронах глубокого слоя. Клетки-предшественники олигодендроцитов, или OPCs, названы так потому, что они являются клеточными предшественниками олигодендроцитов (клеток головного и спинного мозга, которые генерируют миелин).
Но, как отмечают Надь и ее коллеги в своей статье 2020 года, «в настоящее время считается, что OPC представляют собой отдельный тип [клеток мозга]» с ролями, независимыми от их функции предшественника. Например, они способствуют пластичности мозга. Возбуждающие нейроны повышают вероятность того, что другие нейроны будут генерировать потенциалы действия (небольшие всплески электрической активности, которые служат информационной валютой в мозге). Изменения мРНК в OPCs и возбуждающих нейронах позволили исследователям связать функционирование двух типов клеток. Эта ссылка дает представление о том, как они взаимодействуют друг с другом и как это меняется при сильной депрессии.
Доктор Эндрю Яффе является доцентом кафедры психического здоровья, биостатистики, психиатрии и поведенческих наук, неврологии и генетики человека в Университете Джона Хопкинса. Джефф также изучает изменения мРНК в мозге умершего, но несколько иным способом. Пространственная транскриптомика-это метод, который позволяет измерять мРНК таким образом, чтобы сохранять информацию о точном местоположении источника мРНК.
То, где находится клетка мозга, связано с ее функцией. Например, ОПК в трактах белого вещества спинного мозга может вести себя значительно иначе, чем ОПК в мозжечке. Расположение особенно важно в таких областях мозга, как кора головного мозга, которая имеет слои. Клетки мозга в каждом слое функционируют по-разному, выглядят по-разному, работают по-разному и соединяются по-разному.
Яффе и его коллеги изучали пространственные изменения мРНК в шестислойной дорсолатеральной префронтальной коре головного мозга человека. Результаты были опубликованы в журнале Nature Neuroscience в 2021 году. Интегрируя свои пространственные транскриптомные данные с ранее собранными данными об изменениях генов при психиатрических расстройствах, они локализовали гены, причастные к шизофрении и расстройствам аутистического спектра, в определенных слоях коры головного мозга.
Использование передовых методов, таких как секвенирование РНК отдельных ядер и пространственная транскриптомика, для изучения психиатрических заболеваний создает новые возможности для исследований. Надь использует эту методику для исследования половых различий при серьезных депрессивных расстройствах. Согласно систематическому обзору 2013 года, опубликованному в Психологической медицине, женщины почти в два раза чаще страдают от серьезных депрессивных расстройств, чем мужчины. «Гипотеза заключается в том, что клетки (…) по-разному влияют на мужчин и женщин», — говорит Надь. Надь также рассмотрит другие области мозга, связанные с серьезным депрессивным расстройством, такие как лимбическая система.
Исследования, подобные исследованиям Надя и Яффе, закладывают основу для более эффективного лечения. Вы ищете новую цель для открытия лекарств или тестирования существующих лекарств на более тонких молекулярных изменениях, говорит Яффе. Вы хотите перейти от однонуклеотидного полиморфизма (аномалия гена, повышающая риск развития заболевания) к различию в экспрессии генов. Если эта экспрессия выше при заболевании, вы можете разработать подход, позволяющий изменить ее клинически.
Работа непосредственно с тканями человеческого мозга не обходится без проблем. Ткань человеческого мозга, доступная для исследований, ограничена и невероятно сложна для работы. К этому добавляется сложность техник, которые требуют много разных типов экспертов. Сложность создала толчок для междисциплинарных или междисциплинарных исследований, говорит Яффе. «Исследовательские группы теперь имеют (…) молекулярного биолога, сильного вычислительного специалиста и клинициста, чтобы интерпретировать результаты». Но эти проблемы стоит преодолеть, чтобы изучить болезнь человека в человеческом контексте. «Одним из наиболее важных аспектов психиатрических исследований является возвращение его к человеческой сущности», — говорит Надь.
